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观澜·福见 | 我在明溪“种”紫杉

  近日,一批来自福建南方制药股份有限公司的紫杉醇搭乘飞机,前往湖南、四川等地,在那里成为制剂后将销往全国甚至世界各地。

  紫杉醇是一种天然抗癌药物,来自人工培育种植的红豆杉,因数量稀少价格昂贵,1公斤紫杉醇价格曾高达200万元。明溪县是南方红豆杉较为富集的产区之一,这里诞生了红豆杉人工繁育方法,创新了紫杉醇提取技术,一步步让紫杉醇告别天价。

  从明溪县城出发,历经半小时盘山路,记者来到沙溪乡梓口坊村的茂密森林。沿着狭窄的山路拾级而上,不少红豆杉映入眼帘,枝枝相连、叶叶相叠。这里,是余能健的“秘密基地”。

余能健在观察红豆杉盆景生长情况。雷玉平 徐文锦 摄
余能健在观察红豆杉盆景生长情况。雷玉平 徐文锦 摄

  余能健是明溪红豆杉产业研究所所长。20多年前,他在这里埋下第一粒红豆杉种子。

  破土——突破人工育苗难题

  85岁的余能健,每周上山两次。检查、剪枝、记录,余能健做起来游刃有余。今年,是他和红豆杉打交道的第28年。

  红豆杉又名紫杉。红豆杉浑身是宝,集药用、优质木材、绿化、盆景等多种功能于一体,从树皮和树叶中提取的紫杉醇,对乳腺癌等多种晚期癌症疗效突出。

  1994年,南方红豆杉成为濒危植物。我国对其依法保护,禁止采伐。

  山清水秀的明溪,是野生南方红豆杉较为富集的产区之一。彼时,野生红豆杉主要依靠鸟类食用其种子后排出的粪便繁殖,极不稳定。红豆杉的人工育苗,一度成为世界性难题。

  当时,余能健长期深耕林业,曾因突破马尾松速生丰产适用技术,获得林业部科技进步一等奖。醉心科研的他决定向红豆杉人工育苗发起挑战。

  进入余能健的庭院,大小各异的花盆摆满了每个角落。“我把自家当成实验室,每一盆都用不同材料埋着红豆杉种子。”开始几年,余能健每天都在琢磨怎么攻克红豆杉难发芽的问题。“种子胚芽穿着蜡质、木栓、石细胞等3层坚硬‘外衣’,导致种胚长期处于缺水缺氧的休眠状态。”

  经过漫长艰辛的观察和等待,他逐步摸索出“沙藏”法——把种子埋藏在湿沙土里,让种子表皮腐烂,使其复苏。终于,经过两冬一夏,实验种子冲破沙土,萌发绿芽。

  克服了最难的发芽关,余能健相继突破施肥、遮阴、病虫害防治等综合育苗技术难题。1996年,在明溪,我省首次成功人工培育南方红豆杉树苗2.5万株。

  当时,全世界对紫杉醇的需求极大,但实际产量却不及需求的十分之一。明溪意识到其中的价值,举全县之力发展红豆杉产业。很快,县里将树苗分给农民。2001年,余能健在明溪举办中国第一期红豆杉种植培训班。“那时候,一个月电话费就花了我五六百元,都是农民来咨询种植技术的。”

  5万多亩的红豆杉林,让当地不少农民增收致富,也让明溪进入了药企的视线。

  扎根——创新紫杉醇提取技术

  一车车的红豆杉枝叶,被送入明溪县红豆杉支二路29号,这里是福建南方制药股份有限公司所在地。

  回顾公司扎根明溪的经过,总经理李永讲述的关键词是“难”。

  2001年,明溪县引进复旦大学紫杉醇提取技术,成立南方生物有限公司,但接下来的几年,公司经营并不乐观。2007年公司改组后更名为福建南方制药股份有限公司,李永临危受命,带领公司扭亏为盈。

  彼时,紫杉醇被誉为“植物黄金”。“国际市场上,1公斤紫杉醇价格可达200万元,而紫杉醇原料药的研发技术一直被国外垄断。”巨大的市场潜力,让李永希望加速紫杉醇产业化发展之路。

  2009年,五湖四海的研发技术人才在南方制药集结,骆剑萍就是其中一员。

  走入生产车间,红豆杉原料正在流经超声提取设备,源源不断地输往另一头进行分离纯化。骆剑萍指向一旁的蓝色罐体说:“除了得到含量极少的天然紫杉醇,液体中析出的另一种物质10-DAB可以通过多步化学反应,生成半合成紫杉醇,紫杉醇产量由此大幅提升。”

  然而,取得这一成果并非易事。2008年起,南方制药在与高校科研团队的合作下,逐步掌握了“半合成紫杉醇”工艺,但骆剑萍坦言,“通过人工浸泡、煮沸,1吨原料只能生产几公斤的紫杉醇,效率低、能耗大”。

  刺激气体和汗味交织的高温实验室,曾是骆剑萍的“噩梦”。“原料与甲醇煮沸的蒸汽从反应釜缝里冒出来,即便戴着‘猪鼻子’面罩,还是呛得睁不开眼睛。”恶劣的条件让人工提取难以持续。

  必须突破!2011年,技术团队尝试超声提取。团队购来超声仪器,从小试到中试,持续调整工艺参数,于2013年取得关键性进展。“超声提取让效率提升了数十倍!”骆剑萍打了个比方,“有点像泡茶叶,过去要用一天时间泡10遍,现在1小时泡1遍就能将茶叶中的物质全部提取出来,还不费人力。”

  凭借“拳头产品”紫杉醇,南方制药于2014年成为三明市第一家“新三板”上市企业。

  生长——优选品种降低成本

  风光的同时,一个棘手问题摆在了眼前。

  由于本地南方红豆杉紫杉醇含量偏低,公司每年还需花费数千万元从欧洲进口高含量的红豆杉原料。在优化工艺的同时,李永不得不带着团队寻觅更好的红豆杉品种。

  “最多时,一天要测上百个样本,反复对比选出含量最高的品种。”种植部负责人周贵斌回忆,两年下来,在几万次试验中,“南方一号”脱颖而出,其紫杉醇含量比原有品种高出50倍以上。如今,3000亩“南方一号”覆盖明溪5个乡镇,每年节约成本超七成。

  作为药物的核心成分,原料药被视作医药产业的“芯片”,在“精细化工—中间体—原料药—CDMO(合同定制研发生产服务)—成品药”产业链条中极为关键。“在国内,生产紫杉醇原料药是从0到1的过程。每道工序都没有‘标准答案’,我们只能自己探路。”在骆剑萍看来,这背后是一群人的不断试错。

  走进南方制药研发楼,技术人员在楼道间来回穿梭。“实验天天做,失败肯定比成功多,难得的是公司能让我们试错。”分管技术团队的骆剑萍比谁都清楚,团队几乎每天都在尝试打破传统,让技术快人一步——团队成员刘志兴为连续跟踪杂质显色结果,总是要到每日凌晨才走出实验室,最终团队将紫杉醇纯度提升至99.9%;翟海伟“不信专家答案”,坚持用价格更高的硫酸代替盐酸,因解决了腐蚀性问题使成本不升反降……

  当前,公司已能从红豆杉中产出5种以上可利用的紫杉烷类化合物,占全国市场60%、全球总量20%以上。

  因技术突破而降低成本,曾经的“黄金”价格成为普通百姓能够负担得起的药品。“1公斤紫杉醇已降到10多万元,紫杉醇制剂也被纳入医保范围,从8000多元压低到300多元。”着眼未来,李永和团队正在布局更加多元的产品管线。

  开枝——生物医药产业格局形成

  “做企业,更像种一棵树。”这是李永扎根明溪十几年的感悟,“天然红豆杉生长缓慢,成为参天大树需要上百年,树龄可达上千年。我们也期望南方制药能以超越100年为目标,长期积淀、繁茂生长。”

  9月20日,南方制药一新抗肿瘤药物获得德国上市许可。“我们从紫杉醇起家,逐渐延伸到其他抗肿瘤和非抗肿瘤原料药,已在50个国家申请注册登记。这两年是关键期,已经准备了一批产品进入美国市场。”李永眼里带光。

  眼下,南方制药正在加紧建设抗肿瘤新药系列产品生产项目,扩大生产规模,同时吸引上海熙华药业共同投建熙华医药产业园,生产高端制剂。连同位于福州的医药产业创新中心,南方制药3小时半径产业发展生态圈雏形初现。

  依靠南方制药这棵“大树”,上下游企业向明溪聚集,这里成为全国最大的紫杉烷类化合物生产基地。海斯福、海西联合药业等12家科技型企业瞄准原料药、医药中间体领域,形成基地、生产、科研、市场一体化的生物医药产业格局。

  眼下,我省正抢抓机遇打造生物医药产业高地,明溪成为原料药及中间体的重要布局点。国家中医药管理局对口支援明溪,三明市与省药监局共建三明(明溪)原料药绿色生产基地,产业发展后劲十足。

  向好发展的背后,离不开当地政府不遗余力的支持。今年1月,明溪县成立生物医药产业发展中心,专门服务企业,还先后出台重点领域紧缺人才引进等配套政策。

  谈及在明溪的工作与生活,已加入公司13年的骆剑萍很舒心。“这里民风淳朴、日子简单,我也有更多时间来充实自己。”这些年他经手的产品有20余个,很多都超过了国内外同类型的水平。

  种好、用好红豆杉成为明溪人的共同追求。3000余名农民积极参与到红豆杉基地建设中,逐年改进种植技术。目前,明溪已成为全国最大的红豆杉种植基地,年产值约10亿元,带动农户年增收超1000万元。

  红豆杉产业蓬勃成长,余能健已开始居安思危。眼下,他针对红豆杉用材林培育、盆景开发等研究课题,开启了新一轮的技术攻关。(记者 徐文锦)